Нещодавно Британський журнал клінічної фармакології опублікував першу клінічну рекомендацію, розроблену Британським центром передового досвіду в галузі регуляторної науки та інновацій у фармакогеноміці (CERSI PGx), під назвою «Тестування генотипу CYP2C19 для клопідогрелю: рекомендація, розроблена Британським центром передового досвіду в галузі регуляторної науки та інновацій у фармакогеноміці (CERSI PGx)». Цей важливий документ зосереджений на клінічній цінності генотипування CYP2C19 для спрямування терапії клопідогрелем.
Про CERSI PGx
CERSI PGx – один із семи центрів регуляторної науки та інновацій, що фінансуються урядом Великої Британії та були запущені у січні 2025 року. Очолюваний Ліверпульським університетом, він спільно фінансується Innovate UK, Радою медичних досліджень (MRC), Агентством з регулювання лікарських засобів та виробів медичного призначення (MHRA) та Управлінням наук про життя (OLS). Центр має на меті пришвидшити безпечну та ефективну інтеграцію фармакогеноміки (PGx) у Національну службу охорони здоров'я (NHS) шляхом усунення ключових перешкод у впровадженні. Ця настанова є першою клінічною настановою, виданою з моменту створення CERSI PGx.
Чому CYP2C19 важливий для клопідогрелю
CYP2C19 є ключовим членом сімейства ферментів цитохрому P450, відповідального за метаболічну активацію або інактивацію багатьох препаратів. Генетичні поліморфізми в CYP2C19 призводять до значних міжіндивідуальних відмінностей у метаболізмі препаратів, що впливає на ефективність та безпеку.
Клопідогрель – це широко використовуваний антитромбоцитарний засіб для запобігання тромботичним подіям при ішемічній хворобі серця, ішемічному інсульті, захворюваннях периферичних артерій та фібриляції передсердь. Як проліки, клопідогрель потребує метаболічної активації за допомогою CYP2C19. У рекомендаціях осіб класифікують на надшвидких, швидких, нормальних, проміжних та повільних метаболізаторів на основі генотипу CYP2C19. Носії алелів втрати функції (наприклад, CYP2C192 та *3*) – проміжні та повільні метаболізатори – не можуть ефективно активувати клопідогрель, що призводить до недостатнього пригнічення тромбоцитів та підвищеного ризику рецидиву тромбозу.
Частота алеля CYP2C192 становить приблизно 15% у європейців, 30% у південних азіатів і до 60% у корінних жителів Океанії.
Ключова рекомендація: Універсальне тестування на CYP2C19 для клопідогрелю
У рекомендаціях зазначено, що незалежно від показань усі пацієнти, для яких розглядається можливість застосування клопідогрелю, повинні пройтиCYP2C19генотипування.На основі результатів антитромбоцитарну терапію слід оптимізувати:
-Погані метаболізаторислід уникати клопідогрелю та надавати перевагу альтернативним препаратам, що не залежать від метаболізму CYP2C19, таким як тикагрелор або празугрель.
-Проміжні метаболізаторитакож слід розглянути альтернативні препарати або скоригувати схеми лікування, а не просто збільшити дозу клопідогрелю.
У Великій Британії клопідогрель схвалений для вторинної профілактики атеротромботичних подій, для лікування транзиторної ішемічної атаки (ТІА) середнього та високого ризику або легкого ішемічного інсульту, а також для запобігання атеротромботичним та тромбоемболічним подіям при фібриляції передсердь.
Окрім клопідогрелю: інші препарати, де генотипування CYP2C19 є критичним
Значення генотипування CYP2C19 виходить далеко за рамки клопідогрелю. Як основний фермент, що метаболізує ліки, CYP2C19 також відіграє вирішальну роль у метаболізмі вориконазолу, кількох антидепресантів та інгібіторів протонної помпи (ІПП). Численні міжнародні та національні рекомендації рекомендують індивідуалізацію цих препаратів з урахуванням генотипу.
1. Антидепресанти (СІЗЗС)
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), такі як сертралін, циталопрам та есциталопрам, є препаратами першої лінії для лікування депресії та метаболізуються переважно за допомогою CYP2C19. Активність ферменту CYP2C19 безпосередньо визначає концентрацію цих препаратів у плазмі. У людей з низьким рівнем метаболізму кліренс препарату знижується на 30–60%, що призводить до побічних ефектів, таких як подовження інтервалу QT та седативний ефект. У людей з надшвидким метаболізмом часто спостерігаються субтерапевтичні концентрації у плазмі, що призводить до затримки відповіді на лікування та підвищеного ризику припинення прийому препарату.
У рекомендаціях Консорціуму з впровадження клінічної фармакогенетики (CPIC) 2023 року зазначено, що пацієнти з низьким метаболізмом, які приймають циталопрам або есциталопрам, мають підвищений ризик подовження інтервалу QT, і рекомендується зниження дози на 50%. У рекомендаціях Нідерландської робочої групи з фармакогенетики (DPWG) 2021 року рекомендується, щоб пацієнти з низьким метаболізмом отримували максимальну дозу есциталопраму, зменшену на 50%, а пацієнти з надшвидким метаболізмом повинні взагалі уникати есциталопраму. Щодо сертраліну, DPWG рекомендує добову дозу, що не перевищує 75 мг, для пацієнтів з низьким метаболізмом.
Важливо, що нещодавно опублікований Китайський експертний консенсус щодо фармакогеномного тестування в психіатрії (2025), розроблений Групою співпраці з прецизійної медицини Китайського товариства психіатрії, чітко містить рекомендації щодо генотипування CYP2C19. У консенсусній заяві зазначається, що рекомендації щодо коригування дози з міжнародних рекомендацій, таких як CPIC та DPWG, для ферментів, що метаболізують ліки (включаючи CYP2C19), можуть бути використані для китайського населення. Таким чином, генотипування CYP2C19 перед початком терапії СІЗЗС (наприклад, есциталопрам) дозволяє оптимізувати дозу або перейти на альтернативні препарати, що не метаболізуються CYP2C19, тим самим досягаючи точності лікування, покращуючи показники відповіді та зменшуючи побічні ефекти.
2. Інгібітори протонної помпи (ІПП)
Інгібітори протонної помпи, включаючи омепразол, лансопразол і пантопразол, широко використовуються при захворюваннях, пов'язаних з кислотністю, таких як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба та виразки шлунка. Їхній метаболізм також сильно залежить від CYP2C19. Пацієнти з різними генотипами CYP2C19 демонструють значну варіабельність у відповіді на ІПП. Носії алелів втрати функції (*2, *3) мають помітно підвищений вплив препарату, що може посилити пригнічення кислотності, але також підвищити ризик побічних ефектів. Навпаки, люди з нормальним метаболізмом мають відносно нижчі концентрації в плазмі та можуть відчувати слабше пригнічення кислотності, хоча міжіндивідуальна варіабельність залишається значною.
У рекомендаціях CPIC 2020 року щодо ІПП рекомендується, щоб пацієнти з надшвидким метаболізмом, які приймають омепразол або подібні препарати, метаболізували препарат занадто швидко, що призводить до недостатньої концентрації в плазмі та слабкого пригнічення кислотності. У цих пацієнтів слід збільшити дозу та контролювати терапевтичну відповідь. У пацієнтів з повільним метаболізмом кліренс препарату повільний, а концентрація в плазмі може бути підвищеною; хоча ефективність може бути кращою, потенціал для токсичності препарату зростає. Зниження дози та моніторинг відповіді є обґрунтованими міркуваннями. Тому для пацієнтів, які розпочинають терапію ІПП, або тих, хто відчуває слабку відповідь чи побічні ефекти, рекомендується генотипування CYP2C19 для індивідуального підбору дозування, оптимізації ефективності та мінімізації побічних ефектів.
3. Вориконазол
Вориконазол – це протигрибковий засіб широкого спектру дії, який використовується для лікування серйозних грибкових інфекцій, таких як інвазивний аспергільоз. Він має вузьке терапевтичне вікно: надмірно високі концентрації в плазмі збільшують ризик гепатотоксичності та порушень зору, тоді як низькі концентрації призводять до неефективності лікування. Метаболізм вориконазолу переважно опосередковується CYP2C19, а генетичні поліморфізми мають значний вплив на його концентрацію в плазмі.
У 2016 році CPIC опублікував спеціальну рекомендацію щодо CYP2C19 та вориконазолу. У ній зазначено, що у пацієнтів з ультрашвидким метаболізмом мінімальні концентрації вориконазолу знижені, і вони часто не досягають цільових терапевтичних рівнів. У пацієнтів з повільним метаболізмом підвищені мінімальні концентрації та значно підвищений ризик побічних реакцій. Рекомендація CPIC містить конкретні рекомендації щодо дозування залежно від генотипу. Наприклад, дорослі пацієнти з ультрашвидким метаболізмом повинні отримувати альтернативні препарати першої лінії, які не залежать від метаболізму CYP2C19, такі як ізавуконазол, ліпосомальний амфотерицин B або посаконазол. Таким чином, генотипування CYP2C19 перед терапією вориконазолом дозволяє індивідуалізувати дозування та зменшує частоту побічних ефектів, пов'язаних з препаратом.
Клінічне значення: підвищення надійності ліків
Нещодавно опубліковані рекомендації знову ставить генотипування CYP2C19 на передній план прецизійної медицини. Однак важливо визнати, що клінічне застосування генотипування CYP2C19 виходить далеко за рамки клопідогрелю – від вориконазолу (протигрибкового засобу) та СІЗЗС (антидепресантів) до інгібіторів протонної помпи для пригнічення кислотності. Генотип CYP2C19 діє як «компас» для медикаментозної терапії.
Оскільки прецизійна медицина здобуває ширше визнання, все більше авторитетних рекомендацій включають генотипування CYP2C19 у рутинні робочі процеси лікування. Для пацієнтів знання власного генотипу CYP2C19 допомагає їм зрозуміти свій індивідуальний профіль реакції на ліки та дозволяє спільно з лікарем приймати рішення для розробки більш відповідного плану лікування. Для клініцистів інтеграція результатів об'єктивних генетичних тестів у рішення про призначення ліків є потужним засобом покращення якості лікування та забезпечення безпеки пацієнтів.
Макро- та мікротестування'sРозчин для генотипування CYP2C19
Macro & Micro Test пропонує набір для генотипування CYP2C19, заснований на покращеній системі ампліфікаційної рефрактерної мутації (ARMS) у поєднанні з зондами Taqman, з такими характеристиками:
-Повне охоплення алелів– виявляєCYP2C192, *3 та *17без пропуску ключових варіантів.
-Надійний контроль якості– включає негативний/позитивний контролі, внутрішній контроль та фермент УДГ для чотирирівневого контролю якості, що забезпечує точні результати.
-Автоматизоване вилучення– сумісний з повністю автоматизованим екстрактором нуклеїнових кислот Macro & Micro-Test, що підвищує ефективність робочого процесу.
-Широка сумісність– працює з основними приладами для ПЛР у реальному часі, представленими на ринку, включаючи ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Автоматизована інтерпретація результатів– спеціалізоване програмне забезпечення для аналізу (на ABI 7500, SLAN 96P тощо) дозволяє автоматично інтерпретувати результати, підвищуючи ефективність.
-Автоматизація, готова до POCT– Повністю автоматизований аналізатор ампліфікації нуклеїнових кислот HWTS AIO800 забезпечує роботу за принципом «зразок на вході, результат на вихідному».
З постійним розвитком фармакогеноміки очікується, що генотипування CYP2C19 принесе користь зростаючій кількості пацієнтів, переходячи від концепції до рутинної клінічної практики. Нещодавно опубліковані рекомендації CERSI PGx підкреслюють критичну роль тестування CYP2C19 не лише для клопідогрелю, але й для зростаючого списку препаратів, включаючи антидепресанти, інгібітори протонної помпи та вориконазол. Для сприяння широкому впровадженню призначення препаратів на основі генотипу необхідні надійні та зручні рішення для тестування. Портфоліо фармакогеномного тестування Macro & Micro-Test, що включає комплексне охоплення алелів, надійний контроль якості та платформи, готові до автоматизації, має на меті підтримати медичних працівників у впровадженні точної медицини та, зрештою, захисті здоров'я пацієнтів.
Супутні товари:
Список літератури:
1. Ліма Дж. Дж., Томас К. Д., Барбаріно Дж. та ін. Керівництво Консорціуму з впровадження клінічної фармакогенетики (CPIC) щодо дозування CYP2C19 та інгібіторів протонної помпи. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Лі К.Р., Лузум Дж.А., Сангкуль К. та ін. Керівництво Консорціуму з впровадження клінічної фармакогенетики щодо генотипу CYP2C19 та терапії клопідогрелем: оновлення 2022 року. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Національний інститут охорони здоров'я та досконалості медичного обслуговування (NICE). Тестування генотипу CYP2C19 для визначення призначення клопідогрелю після ішемічного інсульту або транзиторної ішемічної атаки. Діагностичне керівництво DG59. Опубліковано: 31 липня 2024 року.
4. Група співпраці з досліджень точної медицини Китайського товариства психіатрії. Експертний консенсус щодо фармакогеномного тестування в психіатрії (2025) [Чжунхуа Цзін Шень Ке За Чжи].Китайський журнал психіатрії. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Делло Руссо К., Фратер І., Курувілла Р. та ін. Тестування генотипу CYP2C19 для клопідогрелю: рекомендації, розроблені Центром передового досвіду в галузі регуляторної науки та інновацій у фармакогеноміці Великої Британії (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Моріяма Б., Овусу Обенг А., Барбаріно Дж. та ін. Керівні принципи Консорціуму з впровадження клінічної фармакогенетики (CPIC) щодо терапії CYP2C19 та вориконазолом. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Боусман К.А., Стівенсон Дж.М., Ремзі Л.Б. та ін. Керівництво Консорціуму з впровадження клінічної фармакогенетики (CPIC) щодо генотипів CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 та HTR2A та антидепресантів – інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Брауер Дж. М. Дж. Л., Нієнхейс М., Соре Б. та ін. Керівництво Нідерландської робочої групи з фармакогенетики (DPWG) щодо взаємодії генів і препаратів між CYP2C19 та CYP2D6 та СІЗЗС. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Час публікації: 22 квітня 2026 р.